肿瘤免疫治疗新突破：用“光”就能精确杀伤癌细胞人

　　在近年新兴的一系列癌症治疗手段中，利用体外构建的带有嵌合抗原受体(CARs)的患者源性T细胞进行过继性细胞移植是比较有前途的一种。当抗原结合时，CAR T细胞可以启动抗肿瘤细胞因子的产生，并靶向杀伤肿瘤细胞。

　　同时，CAR T细胞可以在刺激下成倍增殖，导致T细胞高度扩增反应，并在数周内消除肿瘤细胞。

　　然而，这种策略也有局限性。首先，即使在低水平，CAR T细胞也能识别并与表达靶抗原的正常细胞结合，容易误伤，甚至可能导致患者死亡。

　　第二，即使有特定的靶向肿瘤，大剂量的CAR T细胞输注后，也可能发生细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征。

　　此外，由于不同患者T细胞反应、持续性和副作用的变化，预测最佳输注细胞数仍然是一个挑战。

　　因此，迫切需要设计出能够在空间和时间上进行高精度控制的CAR T细胞细胞。

　　根据2月19日发表在《科学》子刊《科学进展》(Science Advance)上的一篇文章，加州大学圣地亚哥分校的研究团队用光让这一手段成为了现实。

　　研究团队的目标是培养一种通过光刺激激活的“开关”型CAR T细胞。

　　一开始他们选择具有深层组织渗透性的红光和红外光，但并没有取得良好效果，之后他们又转向到基于蓝光的CRY2-CIB1系统。然而，CRY2(cryptochrome 2)–CIB1(cryptochrome-interacting basic helix loop helix 1)对具有高的异二聚背景。

　　为了解决这个问题，研究团队开发了一种光诱导核易位和二聚体(LINTAD)基因激活系统，将CRY2-CIB1与基于LOV2(光氧电压传感域2)的光诱导核定位信号(NLS)biLINuS结合。结果证明，LINTAD系统可以精确控制CAR T细胞，调节多种哺乳动物细胞系中各种靶功能基因的表达。

　　此后，团队对LINTAD系统进行了改进，以在低拷贝数的基因盒中实现最佳的基因调控，以适应人类原代T细胞功能的条件，结果在体内外均实现了对肿瘤细胞杀伤的无创控制。

　　因此，本研究开发的LINTAD系统可以作为基因调控的通用工具，应用于可控细胞肿瘤免疫治疗。

　　参考文献：